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XII Congress of the EBRS 2011 in Oxford (United Kingdom), August 20-26, 2011. Gordon conference in Chronobiology in Lucca (Barga) Italy, June 12-17, 2011.

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UMRS 935

Equipe3 : Chronothérapie des cancers

et optimisation de la fonction hépatique

INSERM et Université Paris Sud

Bât A 3ème étage Campus CNRS
7 rue Guy Môquet
94801 Villejuif Cedex (France)
Tel :  +33 (0) 1 49 58 34 83
Fax : +33 (0) 1 49 58 34 59
Email:gladys.germe@inserm.fr

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Présentation du projet de l'Unité

L’Unité Mixte de Recherche Scientifique UMRS 776 « Rythmes Biologiques et Cancers » (RBC) fonde une meilleure compréhension des processus cancéreux et de leurs traitements sur la prise en compte du système circadien et de ses principaux composants – pacemaker hypothalamique (Noyaux SupraChiasmatiques, NSC, physiologie circadienne et horloges moléculaires (Figure 1).

Figure 1 : Objectif général de RBC, orientations et modèles de recherche.

Les approches de modélisation et les développements technologiques permettent alors d’ajuster la thérapeutique des cancers à la dynamique des fonctions biologiques, afin d’améliorer la qualité de vie et la survie des patients cancéreux. RBC est une unité mixte de l’INSERM et de l’Université Paris Sud 11, en partenariat quadriennal avec l’INRIA.

RBC est une unité de recherche monothématique formée d’une équipe expérimentale, d’une équipe de modélisation et technologies, et d’une équipe de recherche clinique et translationnelle. RBC travaille en étroite interaction avec l’Unité Clinique de Chronothérapie, dans le Départment de Cancérologie du pôle Foie et Cancers.

 

Recherche Expérimentale

1) Rôle du système circadien dans la prolifération tumorale et l’activité des traitements anticancéreux ou leur tolérance. RBC développe des modèles originaux de disruption et de renforcement de la coordination des horloges, qui rythment sur 24 h les phases du cycle cellulaire, l’apoptose, la réparation de l’ADN, le métabolisme et l’activité des médicaments anticancéreux.

Figure 2 : Interactions moléculaires entre horloge circadienne et cancers.

L’horloge circadienne est composée d’une quinzaine de gènes organisés en boucles de régulations (panneau de gauche) et les caractéristiques du cancer, identifiées d’après les dérégulations des fonctions cellulaires (panneau de droite).

Les modèles d’étude font appel à la manipulation expérimentale ou théorique des synchroniseurs photopériodique et/ou alimentaire, à l’administration d’agents pharmacologiques et/ou à l’utilisation d’animaux ou de cellules avec mutations ou mise au silence des gènes circadiens. La disruption de l’horloge moléculaire provoque notamment la dé-répression de c-Myc et la répression de p53, ce qui favorise la cancérogenèse et accélère la croissance tumorale.

La première étude du transcriptome circadien tumoral montre que l’alimentation programmée ralentit la progression cancéreuse en entraînant sélectivement sur 24 h  la transcription d’un ensemble de plus de 400 gènes du cycle cellulaire, du métabolisme et de l’immunité. Cette reprogrammation circadienne du transcriptome tumoral fait intervenir l’amplification du rythme thermique et d’autres rythmes de l’hôte.

Figure 3 : Reprogrammation circadienne du transcriptome d’un cancer pancréatique expérimental

2) Rôle du cancer ou de ses traitements sur le système circadien. La progression tumorale altère la physiologie circadienne, la coordination des horloges moléculaires et leur contrôle du cycle cellulaire.

Certains agents, tels que le seliciclib sont capables d’induire l’horloge circadienne, dans une tumeur qui en est dépourvue. Cette nouvelle propriété pharmacologique est associée à une meilleure activité anticancéreuse du seliciclib, et résulte de l’inhibition de la caséine kinase Iδ/ε tumorale, enzyme qui régule la période de l’horloge circadienne.

 

Figure 4 : Schéma hypothétique résumant les activités synergistiques du seliciclib (roscovitine) sur le cycle cellulaire et l’horloge circadienne

Le seliciclib, et d’autres anticancéreux, provoquent une disruption circadienne physiologique et moléculaire, après administration aux heures de plus grande toxicité. La coordination circadienne pourrait ainsi contribuer aux mécanismes des effets pharmacologiques et ses altérations conduire à  une toxicité excessive.

 

Modélisation Mathématique et Recherche Technologique.

Des modèles stochastiques ou déterministes des données expérimentales reproduisent les résultats d’essais cliniques de chronothérapie anticancéreuse et révèlent plusieurs déterminants essentiels du schéma optimal, dont la variabilité des durées du cycle cellulaire et de l’entraînement circadien.

  

Figure 5 : Amélioration théorique de la tolérance au 5-Fluorouracile, antimétabolite anticancéreux, par une perfusion chronomodulée avec un pic à 4:00, en comparaison d’une perfusion constante ou chronomodulée avec un pic à 16:00 (2007, Altinok et al ADDR ; 2008 Lévi et al PHIL TRANS ; 2009 Altinok et al Eur J Pharm Sci ; 2011 Lévi et al In : Cesario, Marcus, in press). Résultat d’un modèle stochastique du contrôle du cycle cellulaire par l’horloge circadienne via le gène Wee1 .

 Dans deux programmes européens (BIOSIM, TEMPO), les objectifs thérapeutiques sont formulés comme des problèmes mathématiques d’optimisation de débits de perfusion de cytotoxiques sous contraintes de limitation de la toxicité. La coordination étroite avec les recherches expérimentales permet d’identifier 3 classes de chronotoxicité chez la Souris, en cours de caractérisation physiologique et moléculaire dans le but de personnaliser la chronothérapeutique des cancers chez l’Homme.

Dans cette perspective, RBC développe, en partenariat industriel, un enregistreur implanté du rythme thermique (Celsite-rhythmTM ). Ce dispositif fournira un bio-marqueur robuste de la phase circadienne qui permettra de personnaliser l’administration chronothérapeutique.

 

Recherche Clinique et Translationnelle

RBC a mis au point une nouvelle stratégie à visée curative associant chronothérapie et résection chirurgicale des métastases de cancer colorectal. Deux essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique révèlent que le schéma de chronothérapie mis au point est mieux toléré et plus efficace chez les hommes que chez les femmes (2006, Giacchetti et al J Clin Oncol ; 2007, Lévi et al. ADDR ). Pour approfondir les mécanismes, RBC a structuré une base de données de ~1400 patients enregistrés dans des essais européens de chronothérapeutique, et coordonne plusieurs projets de recherche européens, qui intègrent le rôle du sexe dans l’approche chronothérapeutique (Figure 6).

 


Figure 6 : Approche translationnelle de la chronothérapeutique des cancers, intégrant les approches expérimentales, cliniques et de modélisation mathématique.

RBC propose une vision globale du système circadien, interface entre l’environnement et les systèmes physiologiques indispensables à la vie (métabolisme et prolifération des cellules). Ceci permet d’identifier des biomarqueurs capables de renseigner sur l’état et la dynamique du système circadien et des voies métaboliques qu’il contrôle, guidant ainsi la chronothérapeutique (Figure 7).

 

Figure 7 :  Relations entre le système circadien et les bio-marqueurs physiologiques utilisés pour optimiser, personnaliser et ajuster le schéma chronothérapeutique chez les patients cancéreux (2011 Lévi et al In : Cesario, Marcus, in press).

Ainsi, la disruption du rythme d’activité-repos, bio-marqueur de la coordination circadienne (Figure 8), est associée à une toxicité supérieure, une moindre efficacité et une moindre survie.

Figure 8 : Rythme d’activité-repos (2000, Mormont et al Clin Cancer Res ; 2009, Innominato et al Cancer Res ) enregistré pendant trois jours consécutifs avec un actimètre de poignet chez trois patients atteints de cancer colorectal métastatique.

 

Synthèse et objectifs 2010-2013

La multidisciplinarité de RBC permet l’étude des interactions moléculaires entre horloge circadienne, cycle cellulaire et pharmacologie antitumorale, ainsi que la valorisation clinique.

Les objectifs 2010 – 2013 sont :

- la prévention des cancers chez des sujets à risque, par la détection précoce des altérations du système circadien et la mise au point de traitements spécifiques ;

- l’amélioration de la qualité de vie et de la survie des patients cancéreux, par la personnalisation de l’administration circadienne des traitements (chronothérapeutique).

RBC cherche en effet à identifier les mécanismes moléculaires circadiens impliqués dans la progression tumorale. RBC tente d’élucider les mécanismes moléculaires responsables de la coïncidence entre heures de meilleure tolérance et de meilleure efficacité des traitements anticancéreux.

Le projet de recherche global vise à lever les verrous conceptuels, technologiques et méthodologiques d’une personnalisation de la chronothérapeutique des cancers, en proposant de nouvelles stratégies de détection et de traitement ciblant le système circadien (Figure 9).

Figure 9 : Algorithme d’optimisation de la chronothérapeutique anticancéreuse , fondée sur la chronotolérance. L’objectif est d’éviter la disruption circadienne, secondaire à la survenue d’une toxicité, car la disruption circadienne favorise la progression cancéreuse.

 

Mise à jour le : 22/04/2015

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