Francais (Fr)English (United Kingdom)
Recherche
Actualités

Francis Lévi, Warwick Medical School, University of Warwick, July 21, 2014:

- Circadian control of xenobiotic carcinogenesis and cancer pharmacology

- Toward Systems Cancer Chronotherapeutics and its integration into home care 

La Société Francophone de Chronobiologie (SFC) organise son 44ème congrès qui se déroulera du 29-31 octobre 2014

Séance de la Société de Biologie " La chronobiologie " aura lieu le 15 octobre 2014 de 15h00 à 18h00 Institut Curie-Pavillon Curie Amphithéâtre Marie Curie 11, rue Pierre et Marie Curie – Paris 5ème

La soutenance de thèse de Melle Véronique ROCHE sera présentée le 21 mai 2014

Reportage BBC, 13 mai 2014  Chronotherapy: The science of timing drugs to our Body

Journal "Le monde" le 30 avril 2014, "Quand l'horloge biologique se détraque"

 

Voir la suite

Contact

UMRS 935

Equipe3 : Chronothérapie des cancers

et optimisation de la fonction hépatique

INSERM et Université Paris Sud

Bât A 3ème étage Campus CNRS
7 rue Guy Môquet
94801 Villejuif Cedex (France)
Tel :  +33 (0) 1 49 58 34 83
Fax : +33 (0) 1 49 58 34 59
Email:gladys.germe@inserm.fr

Home

I. Rôle du système circadien dans la prolifération cancéreuse et dans l'activité thérapeutique

Rôle du système circadien dans la prolifération tumorale

Afin d’établir le rôle du système circadien dans la prolifération cancéreuse, RBC a développé des modèles originaux de disruption de la coordination circadienne. Ceux-ci font appel à la destruction physique des noyaux supra-chiasmatiques ou à certaines modifications de l’environnement photopériodique (2002, Filipski, JNCI ; 2004, Filipski Cancer Res ; 2005, Filipski, JNCI ; 2006, Filipski, cancer causes & control ) (Figure 1) ou d’une mutation des gènes de l’horloge. Dans ces trois conditions, la cancérogenèse chimio-induite ou la progression tumorale sont accélérées.

Figure 1. Modèles expérimentaux de disruption circadienne. Effets de la destruction des Noyaux Supra-Chiasmatiques (NSC) (en haut à gauche) ou du Décalage Horaire Chronique (en bas à gauche) sur les rythmes d’activité-repos (au milieu) et de la température intra-péritonéale - ip - (à droite) enregistrés pendant 7 jours chez la Souris.

Tant la mutation du gène de l’horloge Per2 que le décalage horaire chronique favorisent la prolifération cellulaire et l’instabilité génomique . Ces résultats indiquent que l’horloge circadienne ou certains de ses composants jouent un rôle suppresseur de tumeur. Au contraire, le fait de programmer l’accès à l’alimentation des souris pendant 4 à 6 h durant la phase de lumière, ralentit la croissance tumorale (2004, Wu, Life Sciences ; 2010, Li, Cancer res ).

Mécanismes circadiens de la cancérogenèse chimio-induite in vivo

RBC étudie l’impact de plusieurs mécanismes de disruption circadienne – génétique, environnementale, pharmacologique - sur les mécanismes moléculaires de la cancérogenèse hépatique selon le sexe et le fond génétique (Figure 2).

Figure 2 : Rôle du système circadien dans la cancérogenèse hépatique provoquée par une exposition chronique à la diéthylnitrosamine chez la Souris. Types histologiques de cancer du foie induits par la diethylnitrosamine (à gauche). Accélération de la croissance des cancers hépatiques après exposition à un décalage horaire chronique (DHC) en comparaison d’un environnement photopériodique régulier par l’alternance de 12 h de lumière et de 12 h d’obscurité (LD). Ces résultats révèlent le rôle promoteur de la cancérogenèse du Décalage Horaire Chronique.

Rôle de l’horloge circadienne de l’hôte dans la progression tumorale

RBC étudie des rôles respectifs du génotype et du phénotype circadiens sur la croissance tumorale en modifiant les synchroniseurs circadiens. RBC précise les mécanismes de l’hôte capables de ralentir ou d’accélérer la croissance tumorale (Figure 3), et particulièrement les interactions dynamiques entre le système circadien et le système immunitaire.

Figure 3 : Accélération de la progression cancéreuse par la disruption circadienne. La disruption circadienne est provoquée par la destruction des Noyaux Supra Chiasmatiques (NSC) (à gauche), le décalage horaire chronique (au milieu) (2004, Filipski, Cancer Res ; 2005, Filipski, JNCI ) ou la mutation constitutive du gène de l’horloge circadienne Clock (à droite). Deux tumeurs de la Souris sont étudiées : l’ostéosarcome de Glasgow (GOS) et l’adénocarcinome pancréatique (P03).

Rôle du système circadien dans l’activité et la tolérances des traitements anticancéreux

Identification in vitro, in vivo et in silico des principaux paramètres chronothérapeutiques

RBC a mis en évidence que la toxicité des médicaments anticancéreux variait de 2 à 10 fois selon l’heure d’administration chez des souris dont le système circadien était synchronisé par l’alternance de 12 h de lumière et de 12 h d’obscurité (LD12:12). Une coïncidence semble de règle entre heure de meilleure tolérance et heure de meilleure efficacité .

Plusieurs essais cliniques randomisés coordonnés par RBC ont validé les principes de chronotolérance et de chronoefficacité des médicaments anticancéreux chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique.

RBC identifie les déterminants génomiques, protéomiques, physiologiques et pharmacologiques qui permettront de personnaliser la chronothérapeutique des cancers. Les recherches translationnelles « de la Souris à l’Homme » sont désormais intégrées dans une approche de Biologie des Systèmes, comprenant des modèles de cultures cellulaires synchronisées et des modèles mathématiques décrivant le contrôle du cycle cellulaire et du métabolisme des médicaments par le système circadien.

Les technologies des gènes rapporteurs permettent l’enregistrement en temps réel de l’activité transcriptionnelle des gènes d’intérêt (Lumicycle), outre les techniques classiques de biologie moléculaire (Figure 4), de cytométrie en flux et de pharmacocinétique des médicaments.

L’approche mathématique, permet de définir les paramètres indispensables à la modélisation des schémas optimaux d’administration des médicaments anticancéreux.

Figure 4. Intérêt des cultures cellulaires pour les études chronopharmacologiques des anticancéreux. Exemple de rythmes d’expression d’un gène de l’horloge circadienne (Rev-erb-α), et de deux gènes impliqués dans le métabolisme et la toxicité de l’irinotécan, médicament largement utilisé contre le cancer colorectal (Top1 et UGT1a1). L’étude est réalisée dans les cellules Caco-2 en culture synchronisée par un choc sérique.

 

Mise à jour le : 22/04/2015

Copyright © 2011 ---.
All Rights Reserved