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Francis Lévi, Warwick Medical School, University of Warwick, July 21, 2014:

- Circadian control of xenobiotic carcinogenesis and cancer pharmacology

- Toward Systems Cancer Chronotherapeutics and its integration into home care 

La Société Francophone de Chronobiologie (SFC) organise son 44ème congrès qui se déroulera du 29-31 octobre 2014

Séance de la Société de Biologie " La chronobiologie " aura lieu le 15 octobre 2014 de 15h00 à 18h00 Institut Curie-Pavillon Curie Amphithéâtre Marie Curie 11, rue Pierre et Marie Curie – Paris 5ème

La soutenance de thèse de Melle Véronique ROCHE sera présentée le 21 mai 2014

Reportage BBC, 13 mai 2014  Chronotherapy: The science of timing drugs to our Body

Journal "Le monde" le 30 avril 2014, "Quand l'horloge biologique se détraque"

 

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UMRS 935

Equipe3 : Chronothérapie des cancers

et optimisation de la fonction hépatique

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II. Effets du cancer et de ses traitements sur le système circadien

RBC a montré que la progression tumorale expérimentale altérait progressivement la coordination des horloges moléculaires tumorale et hépatique ainsi que la physiologie circadienne et l’organisation circadienne du cycle cellulaire (2008, Li, Society for Res Biol Rhythms ; 2008, Guillaumond, Biochem Biophys Res Commmmun ). RBC a montré des résultats similaires chez les patients. Ainsi, chez 80 patients cancéreux, on observe une disruption du rythme circadien d’activité-repose qui est liée à des concentrations circulantes élevées de TGFα et d’IL6 . Ces deux cytokines altèrent l’horloge circadienne .

RBC étudie les mécanismes de disruption circadienne provoquée par le cancer ou ses traitements. Ceux-ci font en particulier intervenir les cytokines libérées par les cellules saines en réponse à la prolifération  cancéreuse ou la toxicité des traitements (Figure 5).

Figure 5. Représentation schématique des interactions entre le système circadien, le cycle de division cellulaire et le cancer. Rôle présumé de trois cytokines – le TGFα, l’IL6 et le TNFα.

Le système circadien, cible thérapeutique pour la prévention et le contrôle des cancers.

RBC développe une thérapeutique expérimentale ciblant le système circadien. L’objectif est de prévenir la cancérogenèse et d’inhiber la croissance  tumorale. Cette démarche s’appuie aussi sur les modèles théoriques développés par RBC avec l’INRIA et leurs partenaires européens.

L’approche expérimentale fait appel à des interventions nutritionnelles (acide folique, schémas d’alimentation) et/ou pharmacologiques (hydrocortisone, mélatonine, agonistes et antagonistes, sels de lithium, inhibiteurs de CDK ou de caséine kinase I δ/ε), dont les actions sur l’horloge circadienne ont été montrées in vivo et/ou in vitro.

Les investigations cliniques visent à renforcer la coordination du  système circadien des patients dans le but d’améliorer le contrôle tumoral. Les recherches concernent les patients atteints de cancer digestif (Figure 6).

Figure 6 : Relations entre disruption circadienne, cytokines circulantes et survie des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Relations entre disruption du rythme d’activité-repos et survie chez 192 patients (à gauche), et entre disruption circadienne et concentrations circulantes de deux cytokines qui interfèrent avec les horloges circadiennes (TGFα et IL6) (à droite) (2000, Mormont, Clin Cancer Res ; 2009, Innominato, Cancer Res ; 2005, Rich, Clin Cancer Res ).

Effets des traitements anticancéreux sur le système circadien  

Les perturbations des rythmes circadien d’activité et/ou de la sécrétion de cortisol sont fortement corrélées à la fatigue, symptôme d’origine toxique rapporté par 50 à 70% des patients recevant un traitement anticancéreux, à des troubles du sommeil et à une altération des performances physiques ou cognitives ainsi qu’à une moindre qualité de vie, à une plus grande toxicité et à une moindre activité anti-tumorale de la chimiothérapie.

Les recherches expérimentales de RBC montrent que la chimiothérapie peut altérer le système circadien aux niveaux de la coordination centrale et des horloges moléculaires (Figures 7 et 8).

Figure 7. Disruption circadienne provoquée par la chimiothérapie selon l’heure d’administration. Perturbation des rythmes d’activité-repos et de température corporelle par une dose thérapeutique de gemcitabine en fin de phase d’activité nocturne (ZT23), lorque cet anticancéreux produit une toxicité maximale pour la moelle osseuse et le système digestif (à gauche). Au contraire, la même dose administrée en fin de phase de repos de la Souris (ZT 11), au moment de meilleure tolérance , ne modifie pas les rythmes circadiens.

Figure 8. Disruption circadienne moléculaire dans le foie selon l’heure d’administration de la chimiothérapie. Diminution sévère de l’expression des ARNm du gène de l’horloge circadienne Per2 24 heures après administration d’irinotécan lorsque ce médicament présente des toxicités hématologique et digestive maximales. Au contraire le niveau d’expression de ce gène est peu modifié par l’administration d’une même dose au stade circadien de tolérance optimale (2011, Ahowesso et al,  Chronobiology Int.).

Les traitements de telles altérations peuvent faire intervenir la mélatonine, ses agonistes et/ou antagonistes, les glucorticoïdes ou l’alimentation programmée. La corticothérapie et l’alimentation programmée sont capables de synchroniser les rythmes moléculaires des organes périphériques sans influencer l’horloge centrale hypothalamique. A l’inverse, le seliciclib, un inhibiteur de Cyclines Dépendantes Kinases (CDK), renforce les rythmes transcriptionnels de trois gènes de l’horloge circadienne  Rev-erbα, Per2 et Bmal1 dans la tumeur lorsqu’il est administré à l’heure de meilleure efficacité (Figure 9). L’induction pharmacologique de l’horloge moléculaire tumorale résulte de l’inhibition transitoire de la Caséine Kinase I δ/ε par le seliciclib .

Figure 9. Induction de l’horloge circadienne dans une tumeur expérimentale par le seliciclib. Les rythmes transcriptionnels de trois gènes de l’horloge circadienne (Rev-erbα, Per2 et Bmal1) sont robustes dans le foie et suppprimés dans une tumeur expérimentale (GOS) (à gauche). Le seliciclib peut induire une horloge circadienne dans cette tumeur. Cependant l’induction des rythmes transcriptionnels tumoraux dépend sélectivement de l’heure d’administration et est optimale à ZT3 .

Mécanismes de disruption circadienne par toxicité. Implications pour la chronothérapeutique

RBC étudie la libération de cytokines par les cellules saines ou tumorales détruites par la chimiothérapie, et l’inhibition des synthèses protéiques dans les tissus cibles de toxicité et dans le pacemaker hypothalamique. Les conséquences pour la chronothérapeutique d’une disruption circadienne provoquée par une dose toxique de médicament anticancéreux sont précisées chez la Souris, et dans les cultures cellulaires synchronisées.

RBC examine aussi la possibilité que les femmes soient plus susceptibles que les hommes à présenter une disruption circadienne toxique. Un tel résultat permettrait de comprendre pourquoi les hommes traités par un schéma fixe de chronothérapie administré au voisinage de la dose maximale tolérée présentent moins de toxicité que les femmes recevant le même traitement et ont une survie améliorée en comparaison d’une administration conventionnelle (Figure 10) (2006, Giacchetti, J Clin Oncol ; 2007, Lévi, Adv Drug Deliv Rev ).

Figure 10 : Amélioration de la survie des hommes atteints de cancer colorectal métastatique par l’association chronomodulée de 5-fluorouracile-acide folinique et d’oxaliplatine (chronoFLO).

Ce schéma fixe de chronothérapie (en haut) a été développé par RBC à partir d’études précliniques réalisées chez des souris mâles, et d’études cliniques translationnelles réalisées chez des hommes sains ou cancéreux. Amélioration statistiquement significative de 10% de la survie des hommes traités par chronoFLO, en comparaison du FOLFOX2 (en bas).

Globalement, deux hypothèses sont testées (Figure 11):

1) la survenue d’une toxicité après administration d’un anticancéreux rend imprévisible l’horaire optimal d’administration d’un second médicament, du fait de la suppression du système circadien qui contrôle les mécanismes d’action des médicaments dans les 24 h.

2) la survenue d’une toxicité nuit à l’efficacité de la chronothérapeutique, en supprimant le contrôle qu’exerce le système circadien sur la progression tumorale.

Figure 11 :   Algorithme théorique d’optimisation de la chronothérapeutique des cancers fondé sur l’amélioration de la tolérance aux traitements et du système circadien.

La validation de ces hypothèses aura un lourd impact sur la conduite des traitements anticancéreux en pratique quotidienne, en mettant l’accent, non sur la dose maximale tolérée, mais sur la dose toxique minimale. Le système circadien sera ainsi placé au centre de l’optimisation thérapeutique personnalisée où interviennent aussi la génétique, la physiologie et le mode de vie du patient. Pour y parvenir, RBC développe plusieurs coopérations industrielles technologiques, et coordonne ou participe à plusieurs projets européens, fondamentaux, translationnels ou cliniques.

 

Mise à jour le : 22/04/2015

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